Menschliche Erbkrankheiten, die auf Veränderungen in der Chromosomenzahl oder -Struktur zurückzuführen sind

Veränderungen in der Anzahl oder im Bau der Chromosomen gehen mit einer Reihe sehr schwerer Erbkrankheiten des Menschen einher. Wie bereits beschrieben, führt eine Fehlverteilung der Chromosomen in der Meiose zu einer Aneu-ploidie in den Gameten und den aus einer Befruchtung hervorgehenden Zygoten. Obwohl die Häufigkeit aneuploider Zygoten beim Menschen hoch sein kann, wirken sich die chromosomalen Aberrationen in der Embryonalentwicklung in der Regel so verheerend aus, dass es zu einer Fehlgeburt kommt. Offenbar stören aber einige Formen der Aneuploidie das genetische Gleichgewicht weniger als andere, so dass Individuen mit bestimmten aneuploiden Chromosomensätzen geboren werden und heranwachsen können. Solche Individuen weisen eine Reihe von Merkmalen auf (Merkmalssyndrome), die charakteristisch für jede bestimmte Form der Aneuploidie sind. Aneuploidien lassen sich durch vorgeburtliche Untersuchungen erkennen (siehe Abbildung 14.13).

Down-Syndrom (Trisomie-21) Eine Aneuploidie, das Down-Syndrom (Trisomie-21) tritt mit einer Häufigkeit von etwa 1:700 auf (=> Abbildung 15.8). Dem Krankheitsbild liegt ein überzähliges Chromosom 21 zugrunde. Die Körperzellen enthalten also 47 anstelle der normalen 46 Chromosomen. Das Syndrom äußert sich in einer veränderten Gesichtsform, einer gedrungenen Statur, in Herzfehlern, einer erhöhten Anfälligkeit für Atemwegsinfektionen und in geistiger Zurückgebliebenheit. Darüber hinaus ist das Down-Syndrom mit einem erhöhten Risiko verbunden, an einer Leukämie und an Alzheimer zu erkranken. Obwohl die Lebenserwartung von Betroffenen verkürzt ist, erreichen heute viele ein mittleres bis höheres Alter. Die meisten Betroffenen sind sexuell unterentwickelt und steril.

Die Häufigkeit, mit der Trisomie-21 auftritt, nimmt mit dem Alter der Mutter zu. Bei Frauen unter 30 sind nur 0,04 Prozent der geborenen Kinder betroffen, bei Vierzigjährigen sind es schon 0,92 Prozent und das Risiko nimmt dann noch weiter zu. Dieser Zusammenhang zwischen dem Alter der Mutter und dem Auftreten der Trisomie ist noch nicht völlig geklärt. Die meisten Fälle sind auf eine Fehlverteilung von Chromosom 21 in der ersten meiotischen Teilung zurückzuführen. Auf molekularer Ebene gibt es Hinweise darauf, dass dies letztlich durch eine altersabhängige Fehlfunktion eines Kontrollpunktes in der Meiose verursacht wird, der das Voranschreiten der Anaphase verhindert, solange nicht alle Kinetochoren mit dem Spindelapparat verbunden sind (vergleichbar dem M-Phasenkontrollpunkt im mitotischen Zellzyklus; siehe Kapitel 12). Natürlich ist nicht nur das Chromosom 21 davon betroffen. Trisomien anderer Chromosomen treten ebenfalls mit zunehmendem Alter der Mutter auf, aber Individuen mit anderen autosomalen Trisomien überleben nur selten das Säuglingsalter. Eine vorgeburtliche (pränatale) Untersuchung auf Trisomien des Embryos wird heute allen Schwangeren angeboten, da der Nutzen das damit verbundene Risiko überwiegt.

Aneuploidien der Geschlechtschromosomen Eine Fehlverteilung der Geschlechtschromosomen kann verschiedene aneuploide Zustände verursachen. Die meisten davon scheinen das genetische Gleichgewicht weniger zu stören als die Aneuploidien von Autosomen. Dies beruht vermutlich darauf, dass das Y-Chromosom nur wenige aktive Gene enthält und zusätzliche X-Chromosomen in somatischen Zellen als Barr-Körperchen inaktiviert werden.

Ein zusätzliches X-Chromosom bei einem „Mann" (XXY) tritt durchschnittlich bei einer von 2000 Geburten auf. Die zugehörige Krankheit wird als Klinefelter-Syndrom bezeichnet. Die Betroffenen bilden zwar die männlichen Geschlechtsorgane aus, sind aber aufgrund unterentwickelter Hoden stenl. Obwohl das überschüssige X-Chromosom weitgehend stillgelegt ist, kommt es zu einer Vergrößerung der Brüste sowie zur Ausbildung anderer typisch weiblicher Körpermerkmale. Auch treten Schwierigkeiten auf, sich zu artikulieren. Trotz einiger Schwankungen in den Symptomen zwischen betroffenen Individuen, wird die Intelligenz heute als durchschnittlich angegeben. Männer mit einem überzähligen Y-Chromosom (XYY) lassen sich dagegen kaum von solchen mit einer XY-Aus-stattung unterscheiden, sind aber oft größer als der Durchschnitt.

Frauen mit einer Trisomie-X (Genotyp XXX)-was mit einer Häufigkeit von 1:1000 vorkommt - sind gesund und unterscheiden sich von normalen XX-Frauen nur anhand ihres Karyotyps. Die Monosomie für das X-Chromosom (Genotyp XO) führt dagegen zu einem definierten Krankheitsbild, dem Turner-Syndrom. Sie tritt mit einer Häufigkeit von 1:5000 auf und ist die einzige beim Menschen bekannte Monosomie, die lebensfähig ist. Die Betroffenen bilden die weiblichen Geschlechtsmerkmale aus, sind aber steril, weil sich ihre Eierstöcke nicht vollständig entwickeln. Wenn Mädchen mit Turner-Syndrom mit Östrogenen behandelt werden, entwickeln sie die sekundären weiblichen Geschlechtsmerkmale. Die meisten weisen eine normale Intelligenz auf.

Krankheiten aufgrund veränderter Chromosomenstrukturen Viele Deletionen bei menschlichen Chromosomen verursachen selbst im heterozygoten Zustand schon schwere Probleme. Ein solches Krankheitsbild ist das Katzenschrei-Syndrom (Lejeune-Syndrom), dem eine Deletion auf dem kurzen Arm des Chromosoms 5 zugrunde liegt. Kinder mit diesem Syndrom sind geistig zurückgeblieben, haben einen kleinen Kopf mit ungewöhnlichen Gesichtszügen und ihr Schreien erinnert an das Miauen einer leidenden Katze. Sie sterben in der Regel schon als Säugling oder im Kleinkindalter.

Chromosomale Translokationen wurden bei verschiedenen Krebsarten beschrieben. Eine solche Translokation verursacht die chronische myeloische Leukämie (chronische Myelose). Ursache dieser Krebsform ist eine reziproke Translokation während der Mitose in Vorläuferzellen der weißen Blutzellen (Leukocyten) im Knochenmark. Dabei werden die distalen Bereiche der Chromosomen 22 und 9 gegeneinander (reziprok) ausgetauscht. Da somit von Chromosom 9 nur ein kleiner, endständiger Bereich auf Chromosom 22 übergeht, dagegen aber ein größerer Bereich des Chromosoms 22 reziprok auf das Chromosom 9 übertragen wird, entsteht ein deutlich verkürztes Chromosom 22, das als Philadelphia-Chromosom bezeichnet wird (=> Abbildung 15.9). Wie dieser Austausch zur Krebsentstehung führt, erfahren Sie in Kapitel 18.

Eine Translokation verursacht die chronische myeloische Leukämie

Abbildung 15.9: Eine Translokation verursacht die chronische myeloische Leukämie (CML). Die Krebszellen beinahe aller CML-Patienten weisen ein abnorm verkürztes Chromosom 22 auf (das sogenannte Philadelphia-Chromosom). Gleichzeitig ist das Chromosom 9 verlängert. Die aberranten Chromosomen sind das Ergebnis der hier schematisch wiedergegebenen reziproken Translokation, die vermutlich in einer Stammzelle des Knochenmarks stattfand. Bei den anschließenden Teilungen werden die veränderten Chromosomen an alle Tochterzellen weitergegeben.

VERSTÄNDNISFRAGEN

  • 1. Polyploide Tiere sind selten, während sogenannte Mosaik-Polyploide wesentlich häufiger auftreten. Dabei handelt es sich um diploide Tiere, bei denen nur einzelne Gewebebereiche polyploid sein können. Wie könnte ein tetraploides Mosaik, bei dem einige Zellen des Tieres einen vierfachen Chromosomensatz enthalten, entstehen?
  • 2. Etwa fünf Prozent der Individuen mit Down-Syndrom weisen eine Translokation auf, bei der das dritte Chromosom 21 an das Chromosom 14 angeknüpft ist. Nehmen Sie an, dass die Translokation in einer der elterlichen Keimzellen aufgetreten ist, und erklären Sie, wie es zur Ausbildung des Down-Syndroms kommen kann.
  • 3. Was wäre, wenn? Der Genort für das ABO-Blut-gruppensystem liegt auf Chromosom 9. Ein Vater mit Blutgruppe Aß und eine Mutter mit der Blutgruppe 0 haben ein Kind mit einer Trisomie-9 und der Blutgruppe A. Können Sie anhand dieser Information angeben, in welchem Elternteil es zur Fehlverteilung des Chromosoms gekommen ist? Erläutern Sie Ihre Antwort.
 
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