Krebs entsteht durch genetische Veränderungen, die den Zellzyklus deregulieren

Gene und Krebs

In Kapitel 12 haben wir ausführlich den Ablauf des Zellzyklus in eukaryotischen Zellen beschrieben. Die Regulation von Wachstum und Zellteilung während des Zellzyklus erfolgt durch Wachstumsfaktoren, Rezeptoren und Komponenten intrazellulärer Signalketten, also Proteine, die von Genen codiert werden. Wenn in somatischen Zellen Mutationen in solchen Genen auftreten, kann unter Umständen Krebs entstehen. Entsprechende Veränderungen im Erbgut können durch spontane Mutationen auftreten. Allerdings sind somatische Mutationen, die Krebs auslösen, häufig auf Umwelteinflüsse wie karzinogene Substanzen, Röntgenstrahlen, UV-Strahlen oder die Infektion mit bestimmten Viren zurückzuführen.

Ein erster Durchbruch in der Krebsforschung gelang dem amerikanischen Pathologen Peyton Rous im Jahr 1911 mit der Entdeckung eines Virus, das bei Hühnern Krebs hervorrufen kann (Rous-Sarkoma-Virus, RSV). Seitdem wurden eine Reihe weiterer Tumorviren entdeckt, die bei verschiedenartigen Tieren und auch beim Menschen zur Krebsentstehung beitragen können (siehe Tabelle 19.1). Das Epstein-Barr-Virus (EBV) verursacht das Pfeiffer'sche Drüsenfieber (infektiöse Mononudeose) und wird mit verschiedenen Krebsformen, insbesondere dem sogenannten Burkitt-Lymphom, in Verbindung gebracht. Bestimmte Vertreter aus der Gruppe der Warzenviren (Papillomaviren) besiedeln den Gebärmutterhals von Frauen und können eine Form des Gebärmutterhalskrebses (Zervikalkarzinom) auslösen. Für die Aufklärung dieses Zusammenhangs erhielt im Jahr 2008 der deutsche Forscher Harald zur Hausen den Nobelpreis für Medizin. Als letztes Beispiel soll HTLV-1 genannt werden, das wie HIV zu den Retroviren gehört und eine T-Zell-Leukämie verursacht. Man schätzt heute, dass etwa 15 Prozent aller weltweiten Krebsfälle auf Viren zurückgehen.

Onkogene und Protoonkogene Die Forschungen an Tumorviren haben zur Entdeckung von krebsverursachenden Genen (Onkogene, gr. onkos, Wucherung; genos, Bildung, Hervorbringung) bei bestimmten Retroviren geführt. Später wurden Homologe solcher Gene mit sehr ähnlichen Sequenzen auch im Genom des Menschen und vieler Tiere gefunden. Die zellulären Versionen dieser Gene, die in ihrem normalen genomischen Umfeld keinen Krebs auslösen, werden als Protoonkogene bezeichnet. Die von ihnen codierten Proteine regen häufig das normale Zellwachstum und die Zellteilung an.

Wie kann ein Protoonkogen, das eine wichtige Funktion in normalen Zellen hat, zur Entstehung von Krebs beitragen? Oft führt eine Mutation in einem Protoonkogen zu einem Onkogen, weil entweder wesentlich mehr des vom Gen codierten Proteins gebildet oder die Aktivität des Proteins selbst gesteigert wird. Die mit der Umwandlung eines Protoonkogens in ein Onkogen verbundenen genetischen Veränderungen lassen sich in drei Klassen unterteilen: die Verschiebung von DNA-Abschnitten innerhalb des Genoms, die Vervielfältigung des Protoonkogens (Amplifikation) und das Auftreten von Punktmutationen in Kontrollelementen oder im codierenden Bereich des Protoonkogens (=> Abbildung 18.9).

Krebszellen enthalten oft veränderte Chromosomen, die nach einem Bruch offensichtlich falsch zusammengesetzt wurden und damit Stücke von einem anderen Chromosom enthalten (Translokation; siehe Abbildung 15.7). Die möglichen Auswirkungen einer solchen Translokation auf die Regulation der Genexpression können wir uns mit dem, was wir in diesem Kapitel gelernt haben, leicht vorstellen: Falls ein so versetztes Protoonkogen unter die Kontrolle eines besonders starken Promotors oder eines anderen Kontrollelementes kommt, wird es durch die verstärkte Transkription zum Onkogen. Die zweite mögliche Klasse von Mutationen, die Amplifikation, erhöht die Kopienzahl des Protoonkogens im Genom, was ebenfalls die Menge des gebildeten Proteins steigert. Schließlich kann eine Punktmutation entweder (1) im Promotor oder einem Enhancer eines Protoonkogens liegen und so eine verstärkte Genexpression bewirken, oder (2) es liegt im codierenden Bereich (einem der Exons) und führt bei der Translation zu einem Protein, das aktiver ist als das normale Protein, dessen Aktivität sich der normalen Kontrolle (beispielsweise durch allosterische Regulation) entzieht oder das deutlich langsamer abgebaut wird als das normale Protein. Jede dieser Veränderungen kann dazu führen, dass der Zellzyklus unkontrolliert abläuft, die Zelle sich auch dann teilt, wenn sie es normalerweise nicht tun würde und so der Weg in die Tumorbildung eingeschlagen wird.

Tumorsuppressorgene Zusätzlich zu den Genen, deren Produkte normalerweise die Zellteilung fördern, codieren andere Gene auch für Proteine, welche die Zellteilung hemmen. Diese werden allgemein als Tumorsuppressorgene

Genetische Veränderungen, die Protoonkogene in Onkogene umwandeln können

Abbildung 18.9: Genetische Veränderungen, die Protoonkogene in Onkogene umwandeln können.

bezeichnet, weil sie die Zellen an einer unkontrollierten Vermehrung hindern. Folglich wird jede Mutation, die die Aktivität eines Tumorsuppressorproteins vermindert, die Zelle durch den Wegfall der Hemmung zum Wachstum anregen und kann so zur Krebsentstehung beitragen.

MERKE I

Tumorsuppressorgene hindern Zellen an einer unkontrollierten Vermehrung.

Die von Tumorsuppressorgenen codierten Proteine können verschiedene Funktionen ausüben. Einige dieser Proteine sind normalerweise an der Reparatur der DNA beteiligt und verhindern damit die Anhäufung von Mutationen im Genom, die unter Umständen auch Krebs auslösen könnten. Andere Tumorsuppressorproteine vermitteln die Anheftung von Zellen untereinander oder an der extrazellulären Matrix. Eine solche Verankerung ist für Zellen in normalen Geweben sehr wichtig und oft bei Krebszellen aufgehoben. Wieder andere Tumorsuppressorgene codieren für Komponenten von Signaltransduktionswegen, die letztlich den Zellzyklus hemmen.

 
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